Наиболее опасен тератогенный эффект препаратов (способность вызывать развитие врожденных уродств). Лекарственные средства могут влиять на плод в течение всей беременности, но наиболее всего изучено их влияние в период органогенеза (18–55-й день беременности), а также в период роста и развития плода (более 56 дней).
Многие лекарственные средства являются потенциально тератогенными, их действие может проявляться при наличии определенных условий. Поэтому при назначении лекарственного средства в период беременности следует тщательно оценивать соотношение ожидаемого терапевтического эффекта для будущей матери и возможного риска для плода. Не менее важно перед назначением женщине препаратов с тератогенными свойствами исключить беременность.
На основании экспериментальных данных, а также результатов клинических наблюдений лекарственные средства по степени риска для плода в ряде стран (США, Австралия и др.) принято разделять на категории от «А» (безопасные) до «D» (противопоказанные в период беременности). Выделяют также категорию «Х», в которую включены препараты, абсолютно противопоказанные в период беременности (табл. 1).
Таблица 1
КАТЕГОРИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ
Категория
Характеристика
А - Отсутствие риска для плода
В - В эксперименте на животных обнаружен риск для плода, но при адекватных исследованиях у людей он не выявлен либо в эксперименте риск отсутствует при недостаточно изученном действии в клинической практике
С - Ожидаемый терапевтический эффект препарата может оправдывать его назначение, несмотря на потенциальный риск для плода
D - Убедительные доказательства риска для плода, однако ожидаемая польза от его применения для будущей матери может превысить потенциальный риск для плода
Е - Применение в период беременности не может быть оправдано, риск для плода превышает потенциальную пользу для будущей матери
Х - Безусловно опасное для плода средство, причем негативное воздействие этого лекарственного препарата на плод превышает потенциальную пользу для будущей матери Лекарственных средств, которые можно было бы отнести к категории «А», практически не существует.
К категории «В» относятся водорастворимые витамины, микроэлементы, некоторые средства растительного происхождения, антациды, слабительные средства (касторовое масло, фенолфталеин, семена сенны), противоязвенные препараты (циметидин, ранитидин, сульфазалазин), гипотензивные средства (ацебуталол, пиндолол, метилдопа) и др.
К категории «С» относятся фенотиазин, лоперамид, слабительные средства, увеличивающие объем содержимого кишечника, раствор магния сульфата, препараты ферментов поджелудочной железы, атропин, барбитураты, глюкокортикостероиды, колестирамин, салицилаты, метронидазол, петлевые и калийсберегающие диуретики, некоторые гипотензивные средства (атенолол, гуанетидин, гидралазин, диазоксид, исрадипин, лабеталол, клонидин, миноксидил, натрия нитропруссид, празозин, резерпин, фентоламин), некоторые антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, макролиды), нитрофураны, противогрибковые препараты (нистатин и др.).
Даже в том случае, когда препараты, относящиеся к категории «D» (табл. 2), обладают выраженным терапевтическим эффектом, предпочтение при назначении беременным следует отдавать другим средствам со сходными фармакологическими свойствами и только в редких, чрезвычайных обстоятельствах можно применять препараты категории «D».
Таблица 2
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ОКАЗЫВАЮЩИЕ ТЕРАТОГЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ (КАТЕГОРИЯ “D”)*
Лекарственный препарат
Воздействие на плод или беременную
Антибиотики
Стрептомицин Ототоксичность
Тетрациклин Нарушение цвета и гипоплазия зубной эмали
Антидепрессанты
Соли лития Врожденные пороки сердца, зоб, артериальная гипотензия, цианоз новорожденного
Диазепам Гипотермия, артериальная гипотензия, аномалии развития конечностей
Имипрамин Нарушения со стороны дыхательной системы, дефекты развития конечностей, тахикардия, задержка мочи, неонатальный дистресс-синдром
Нортриптилин Неонатальный дистресс-синдром, цианоз, артериальная гипотензия, тремор, задержка мочи
Анальгетики
Кислота ацетилсалициловая (аспирин) Кровотечение, внутричерепное кровоизлияние у недоношенных, стойкая легочная гипертензия
Индометацин Неонатальная легочная гипертензия, нарушения со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, гибель плода
Антикоагулянты
Варфарин Эмбриопатия, задержка развития новорожденного, атрофия зрительного нерва, судороги, кровотечение, нередко приводящее к летальному исходу
Противосудорожные средства
Фенобарбитал Ухудшение слуха, угнетение ЦНС, анемия, тремор, синдром отмены, артериальная гипертензия
Фенитоин Аномалии конечностей и лицевого черепа, задержка умственного развития, врожденные пороки сердца, кровотечения
Валпройевая кислота (валпроат натрия) Расщелина позвоночника (spina bifida)
Этосуксимид Монголоидная внешность, короткая шея, лишний сосок, задержка развития, дермоидная киста
Гипотензивные средства
Хлоротиазид Холестаз, панкреатит
Резерпин Гиперемия слизистой оболочки полости носа, летаргия, гипотермия, брадикардия
Противомалярийные средства
Хлорохин Ототоксическое действие
Противоопухолевые средства
Азатиопирин Стеноз легочной артерии, полидактилия, деформация лицевого черепа
Бусульфан Задержка внутриутробного и послеродового развития, помутнение роговицы
Хлорамбуцил Нарушение функции почек
Флуороурацил Самопроизвольный аборт, деформация лицевого черепа
Колхицин Самопроизвольный аборт, трисомия по 21-й хромосоме
Меркаптопурин Самопроизвольный аборт, деформация лицевого черепа
Метотрексат Отсутствие лобной кости, сращение костей черепа, самопроизвольный аборт, задержка развития новорожденного
Винкристин Гипотрофия, аномальное положение плода
Антитиреоидные средства
Тиамазол Зоб, изъязвление кожного покрова волосистой части головы
Пероральные гипогликемизирующие средства
Хлорпропамид Различные пороки развития, гипогликемия
Транквилизаторы
Хлордиазепоксид Депрессия, спутанность сознания, абстинентный синдром, повышенная возбудимость
Мепробамат Врожденные пороки сердца, абстинентный синдром, пороки диафрагмы
Витамины
Витамин А в дозах свыше 10 000 МЕ в сутки Дефекты сердечно-сосудистой системы, аномалия ушных раковин и др.
* По данным Lock аnd Kacev (1988), Schardein and Keller (1989), Kacev and Lock (1990), de Vires et al. (1993), Farrar and Blumer (1991), Cordero (1990).
К категории «Е» относятся средства для растворения холестериновых желчных камней, соли лития, препараты золота и др.
Лекарственные средства категории «Х» противопоказаны в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, планирующим беременность (табл. 3).
Таблица 3
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, АБСОЛЮТНО ПРОТИВОПОКАЗАННЫЕ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ (КАТЕГОРИЯ “X”)*Лекарственные средства Последствия для плода или беременной
Аминоптерин Множественные аномалии, постнатальная задержка развития плода, аномалии лицевого черепа, гибель плода
Андрогены Вирилизация, укорочение конечностей, аномалии трахеи, пищевода, сердечно-сосудистой системы
Диэтилстильбэстрол Аденокарцинома влагалища, дефекты шейки матки, пениса, гипотрофия яичек
Стрептомицин Глухота
Дисульфирам Самопроизвольный аборт, аномалия развития конечностей, косолапость
Эрготамин Самопроизвольный аборт, действие на ЦНС
Эстрогены Врожденные пороки сердца, феминизация плода мужского пола, аномалии сосудов
Газообразные анестетики (галотан) Самопроизвольный аборт
Иод Кретинизм, гипотиреоз
Метилтестостерон Вирилизация плода женского пола
Синтетические прогестины Вирилизация плода женского пола, увеличение клитора, сращение пояснично-крестцового сочленения
Хинин Задержка психического развития, ототоксическое действие, врожденная глаукома, аномалии мочеполовой системы, гибель плода
Талидомид Аномалии развития конечностей, сердца, почек и пищеварительного тракта
Триметадон Аномалии сердца, глаз, задержка психического развития
Ретиноиды (изотретиноин, этретинат, ацитретин) Аномалии развития конечностей, лицевого черепа, аномалии сердца и ЦНС, мочеполовой системы, недоразвитие ушных раковин
* По данным Lock and Kacev (1988), Schardеin and Kеller (1989), Kacev and Lock (1990), Cordero (1990), Kauffman (1990), Kacev (1993).
Помимо влияния препаратов на организм будущей матери и плода, следует учитывать и влияние самой беременности на фармакокинетику препаратов (абсорбция, распределение и элиминация). Так, замедление моторики пищеварительного тракта в последние месяцы беременности может приводить либо к повышению абсорбции плохо растворимых препаратов (например, дигоксина), либо к снижению биодоступности препаратов, которые метаболизируются в стенке кишечника (например, хлорпромазина).
Известно, что в III триместре беременности значительно увеличивается объем внеклеточной жидкости (на 50%), содержание белков в плазме крови снижается приблизительно на 20%, а концентрация кислого a-гликопротеина повышается приблизительно на 40%. Выраженность этих изменений усиливается в состоянии преэклампсии. Все это приводит к тому, что в III триместре беременности содержание одних препаратов в крови значительно повышается, а других — снижается, что в итоге изменяет предполагаемый фармакотерапевтический эффект препаратов, например, таких, как диазепам, фенитоин, валпройевая кислота. В конце беременности значительные изменения претерпевает функция печени и почек, участвующих в метаболизме и выделении, в результате чего клиренс одних лекарственных средств может повышаться, а других — понижаться с соответствующими клиническими последствиями.
В период беременности у женщин часто развиваются инфекции мочевого тракта, то есть возникает необходимость в антибиотикотерапии. Предпочтение в этих случаях отдают пенициллинам (при условии отсутствия аллергии к ним) по сравнению с тетрациклинами. Рекомендуется избегать назначения ко-тримоксазола для лечения этих инфекций, так как один из его компонентов (триметоприм), в ранние сроки беременности может быть причиной развития «волчьей пасти» у плода, а другой его компонент (сульфаметоксазол), в поздние сроки беременности способен проникать через плаценту и вытеснять билирубин из его связи с белками у плода, что сопровождается соответствующими фармакокинетическими и клиническими последствиями.
Для рационального использования антибиотиков и прочих антибактериальных препаратов в период беременности с учетом их побочного действия на беременную, плод и новорожденного их разделяют на 3 группы.
Противомикробные препараты 1-й группы (хлорамфеникол, тетрациклины, триметоприм, стрептомицин) в период беременности противопоказаны, так как они оказывают эмбриотоксическое действие.
Препараты 2-й группы следует применять с осторожностью: аминогликозиды, сульфаниламиды могут вызвать желтуху, нитрофураны — гемолиз. Препараты этой группы в период беременности назначают по строгим показаниям: при тяжелых заболеваниях, возбудители которых резистентны к другим антибактериальным средствам, или в случаях, когда проводимое лечение неэффективно. Следует помнить о том, что антибиотики-аминогликозиды оказывают ототоксическое действие и могут приводить к снижению или утрате слуха.
Антибиотики 3-й группы (пенициллины, цефалоспорины, эритромицин) не оказывают эмбриотоксического действия. Их можно считать препаратами выбора при лечении инфекций у беременных. Пенициллины не оказывают тератогенного и эмбриотоксического действия на плод, но при их применении возможно развитие аллергических реакций.
Цефалоспорины I и II поколения также не обладают тератогенным и эмбриотоксическим действием (цефазолин, цефалексин, цефалотин, цефуроксим, цефаклор, цефотаксим), а эффекты цефалоспоринов III поколения (цефтазидим, цефиксим, цефоперазон, цефтриаксон) изучены недостаточно, поэтому в период беременности их лучше не назначать, тем более не следует применять цефалоспорины IV поколения.
Лечение эпилепсии у беременных — одна из трудных задач, поскольку многие противоэпилептические средства обладают тератогенным эффектом (как правило, дозозависимым). Поэтому лечение противоэпилептическими препаратами необходимо проводить под контролем их концентрации в сыворотке крови.
В отношении применения глюкокортикостероидов существует немало возражений, основанных преимущественно на экспериментальных, а не клинических данных. Применение их в ранние сроки беременности угрожает появлением расщелины нёба («волчья пасть»). Длительное использование, особенно в высоких дозах, вызывает задержку внутриутробного развития плода, атрофию коры надпочечников, гипогликемию, надпочечниковые кризы при рождении. Такие дети часто нуждаются в проведении заместительной терапии. Вместе с тем существует большой опыт лечения преднизолоном и его аналогами беременных с системными заболеваниями соединительной ткани, хроническим гепатитом и циррозом печени, заболеваниями крови (в суточной дозе до 20 мг в I триместре и до 30 мг со II триместра) без ущерба для плода и новорожденного, с благоприятными отдаленными результатами.
С осторожностью следует применять синтетические гестагены. Противопоказаны при беременности линестренол, тиболон.
Артериальная гипертензия у беременной является довольно частой причиной гибели плода, особенно если она сочетается с протеинурией. Наиболее широко в качестве антигипертензивного средства у беременных используют метилдопу. Этот препарат значительно снижает артериальное давление и способствует уменьшению числа абортов у больных с эссенциальной артериальной гипертензией. Метилдопа не обладает тератогенными свойствами.
Диуретические средства противопоказаны при артериальной гипертензии в период беременности, так как в это время у женщин наблюдается ряд нарушений водного баланса и их усугубление может способствовать нарушению плацентарной перфузии.
.gif "Совместные роды с мужем:")
